Υπέρταση: Μελέτη ανοίγει τον δρόμο για νέες θεραπείες

Η υπέρταση και η σκλήρυνση των αρτηριών αποτελούν δύο σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις. Νέα μελέτη σε θηλυκά ποντίκια δείχνει ότι ένα ένζυμο που βρίσκεται σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία, επηρεάζοντας παράλληλα την ισορροπία ανάμεσα σε διαφορετικούς τύπους Τ λεμφοκυττάρων.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η απουσία του ενζύμου τρανσγλουταμινάση 2 (TG2) από συγκεκριμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού περιόρισε την αύξηση της αρτηριακής πίεσης, τη σκλήρυνση της αορτής και τη συσσώρευση κολλαγόνου στα αγγεία. Παράλληλα, μειώθηκαν οι δείκτες φλεγμονής και αποκαταστάθηκε σε μεγάλο βαθμό η ισορροπία ανάμεσα στα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Treg) και τα Th17, δύο ομάδες κυττάρων που έχουν διαφορετικές επιδράσεις στη φλεγμονή.

Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology και εξετάζει έναν πιθανό μηχανισμό που συνδέει την ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης με τις φλεγμονώδεις αλλαγές στα αγγεία.

Ο ρόλος της αγγειοτενσίνης ΙΙ

Οι ερευνητές ξεκίνησαν από το γεγονός ότι η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, ενός βασικού μηχανισμού που συμμετέχει στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, μπορεί να συμβάλλει στην υπέρταση και στη σταδιακή σκλήρυνση των αρτηριών. Κεντρικό μόριο σε αυτόν τον μηχανισμό είναι η αγγειοτενσίνη ΙΙ. Όταν η δράση της είναι αυξημένη, δεν επηρεάζει μόνο την πίεση του αίματος. Μπορεί επίσης να ενισχύσει τη φλεγμονή και να προκαλέσει αλλαγές στο τοίχωμα των αγγείων, μεταξύ άλλων με μεγαλύτερη εναπόθεση κολλαγόνου. Η TG2 (τρανσγλουταμινάση 2)  είναι ένα ένζυμο με πολλές λειτουργίες: συμμετέχει στην οργάνωση των ιστών και στη δημιουργία δεσμών ανάμεσα σε πρωτεΐνες, ενώ έχει επίσης ρόλο στη ρύθμιση φλεγμονωδών σημάτων. Προηγούμενες έρευνες της ίδιας ερευνητικής ομάδας είχαν δείξει ότι η TG2 μπορεί να συμβάλλει στη σκλήρυνση των αγγείων, όμως δεν ήταν ξεκάθαρο ποια κύτταρα ευθύνονται περισσότερο για αυτή τη δράση.

Στη νέα μελέτη οι επιστήμονες επικεντρώθηκαν στα μυελοειδή κύτταρα, μια ομάδα κυττάρων του ανοσοποιητικού που περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, μονοκύτταρα και μακροφάγα.

Τι έδειξαν τα πειράματα

Για να εξετάσουν τον ρόλο της TG2, χρησιμοποίησαν θηλυκά ποντίκια στα οποία το συγκεκριμένο ένζυμο είχε αφαιρεθεί από τα μυελοειδή κύτταρα. Τα ζώα συγκρίθηκαν με ποντίκια που διατηρούσαν φυσιολογική λειτουργία του ενζύμου. Στη συνέχεια, οι ερευνητές χορήγησαν στα ζώα αγγειοτενσίνη ΙΙ για 14 ημέρες, ώστε να προκαλέσουν ένα πειραματικό μοντέλο υπέρτασης και αγγειακής σκλήρυνσης. 

Στα ποντίκια της ομάδας ελέγχου, η αγγειοτενσίνη ΙΙ προκάλεσε την αναμενόμενη αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης. Παράλληλα, η αορτή έγινε πιο άκαμπτη και αυξήθηκε η ποσότητα κολλαγόνου στο τοίχωμά της, ένδειξη αναδιαμόρφωσης και ίνωσης του αγγείου. Όταν όμως η TG2 έλειπε από τα μυελοειδή κύτταρα, οι αλλαγές αυτές ήταν σημαντικά περιορισμένες. Τα ποντίκια εμφάνισαν μικρότερη αύξηση της πίεσης, λιγότερη σκλήρυνση της αορτής και μικρότερη συσσώρευση κολλαγόνου.

Για να αξιολογήσουν τη σκλήρυνση της αορτής, οι ερευνητές μέτρησαν πόσο εύκολα παραμορφωνόταν ο ιστός όταν ασκούνταν πάνω του πολύ μικρή δύναμη. Παράλληλα, εξέτασαν ιστολογικά δείγματα για να μετρήσουν το κολλαγόνο και άλλους δείκτες που σχετίζονται με τη δράση της TG2. Η ομάδα εξέτασε επίσης τη φλεγμονή τόσο μέσα στα αγγεία όσο και στο αίμα. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ αύξησε διάφορους φλεγμονώδεις δείκτες στην αορτή και αύξησε στο αίμα ουσίες που συνδέονται με την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού. Στα ποντίκια χωρίς TG2 στα μυελοειδή κύτταρα, οι αλλαγές αυτές ήταν μικρότερες.

Η ισορροπία δύο τύπων Τ κυττάρων

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίασε η επίδραση της TG2 στα Τ λεμφοκύτταρα. Τα Treg είναι κύτταρα που βοηθούν στον περιορισμό της υπερβολικής ανοσολογικής αντίδρασης. Τα Th17, αντίθετα, μπορούν να ενισχύσουν φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Η ισορροπία ανάμεσα στις δύο ομάδες θεωρείται σημαντική για τη ρύθμιση της φλεγμονής. Στα ποντίκια που έλαβαν αγγειοτενσίνη ΙΙ, οι ερευνητές παρατήρησαν λιγότερα Treg και περισσότερα Th17. Με άλλα λόγια, το ανοσοποιητικό σύστημα μετακινήθηκε προς μια πιο φλεγμονώδη κατάσταση.

Η απουσία της TG2 από τα μυελοειδή κύτταρα ανέστρεψε σε σημαντικό βαθμό αυτή την αλλαγή: τα Treg αυξήθηκαν, ενώ τα Th17 μειώθηκαν. Το εύρημα παρατηρήθηκε σε διαφορετικούς ιστούς, όπως το αίμα, ο σπλήνας και ο λιπώδης ιστός.

Για να εξετάσουν αν τα μακροφάγα μπορούν να εξηγούν αυτή την αλλαγή, οι επιστήμονες πραγματοποίησαν και πειράματα σε κύτταρα εκτός του οργανισμού. Ανακάτεψαν μακροφάγα με ή χωρίς TG2 με άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού και παρακολούθησαν την αντίδραση των Τ κυττάρων. Τα μακροφάγα που δεν διέθεταν TG2 ευνόησαν την ανάπτυξη των Treg και περιόρισαν τη μετατροπή των Τ κυττάρων σε Th17. Παράλληλα, περιόρισαν και έναν δείκτη της κυτταροτοξικής δράσης των CD8 Τ κυττάρων.

Τι σημαίνουν τα ευρήματα

Οι ερευνητές προτείνουν ένα μοντέλο σύμφωνα με το οποίο η αυξημένη δράση της αγγειοτενσίνης ΙΙ ενεργοποιεί φλεγμονώδεις μηχανισμούς, στους οποίους φαίνεται να συμμετέχει η TG2 των μυελοειδών κυττάρων. Η TG2, σύμφωνα με τα ευρήματα, μπορεί να ενισχύει ένα περιβάλλον που ευνοεί τη φλεγμονή και τη μετατόπιση της ισορροπίας από τα Treg προς τα Th17. Αυτή η αλλαγή συνοδεύεται από μεγαλύτερη φλεγμονή στα αγγεία, αναδιαμόρφωση του αγγειακού τοιχώματος, συσσώρευση κολλαγόνου και τελικά μεγαλύτερη ακαμψία της αορτής.

Οι ίδιοι οι ερευνητές, ωστόσο, τονίζουν ότι η μελέτη δεν αποδεικνύει πως η αύξηση των Treg ή η μείωση των Th17 είναι από μόνη της η αιτία της προστασίας των αγγείων. Δεν είναι ακόμη γνωστό ποιο από τα δύο έχει μεγαλύτερη σημασία ή αν και οι δύο αλλαγές είναι απαραίτητες.

Παρά τους όποιους περιορισμούς, τα ευρήματα προσθέτουν ένα ακόμη κομμάτι στην εικόνα για το πώς η φλεγμονή και το ανοσοποιητικό σύστημα συνδέονται με την υπέρταση και τη σκλήρυνση των αρτηριών. Η TG2 στα μυελοειδή κύτταρα αναδεικνύεται έτσι ως ένας πιθανός στόχος για μελλοντική έρευνα. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω πειράματα πριν εξεταστεί αν η στόχευσή της μπορεί να οδηγήσει σε θεραπεία για ανθρώπους με υπέρταση ή άλλες καρδιαγγειακές παθήσεις.